פחות מ10% מכלל חולי הסכרת משיגים את מטרות הטיפול מבחינת איזון הסכרת תחת טיפולים שונים.
הגורמים המפריעים לאיזון הם הענות לטיפול ועלותו, תופעות לוואי של התרופות, הפרעה באורח החיים הנגרמת מטיפול, ועלית משקל.
כבר יותר מעשור התגלתה העובדה שניתוחים לטיפול בהשמנה חולנית (ניתוחים בריאטרים) גורמים להעלמות או שיפור של מחלת הסכרת. יתר על כן, גם התמותה מסיבוכי סכרת הולכת וקטנה באופן משמעותי כפי שהראו חוקרים במחקר אשר התפרסם בעיתון היוקרתי New England Journal of Medicine. בעבודה זאת עקבו החוקרים במהלך יותר משבע שנים אחרי כמעט 10000מנותחי מעקף קיבה לטיפול בהשמנה חולנית והשוו את סיבות ושיעורי התמותה לקבוצת ביקורת של אנשים בעלי גיל, מין ומשקל זהים, אשר טופלו שמרנית בהשמנתם. התברר שסיכוי התמותה מסכרת פחתו בקבוצת המנותחים ב92%, (או סיכוי תמותה של 0.4 ל10.000 שנות אדם לעומת 3.4 ל10.000 שנות אדם) [1].
יתר על כן, השיפור במחלת הסכרת מתמיד לטווח ארוך. השפעות חיוביות על רמות סוכר והמוגלובין HbA1c תועדו היטב בבמעקב לטווח של 16 שנה [2, 3].
השיפור נצפה בכל הניתוחים, אך קצב ושיעור העלמותה של הסכרת משתנים בין פרוצדורות שונות. הניתוחים היעילים ביותר בשיפור הסכרת הם ניתוחי מעקף קיבה בשיטת Roux-en-Y Gastric Bypass , מעקף ביליאופנקריאטי על שם סקופינרו, וגירסתו החדישה, מעקף תריסריון(Scopinaro?s Biliopancreatic Diversion and Biliopancreatic Diversion with Duodenal Switch). ניתוחים אלה גורמים לחזרה לערכים תקינים של סוכר, אינסולין והמוגלובין HbA1c בכ-80-100% מהמנותחים. השיפור המפתיע של מחלת הסכרת מתרחש עוד בטרם נצפית ירידה משמעותית במשקל, עובדה אשר יכולה להצביע על קיום מנגנונים נסתרים במאזן הסוכר אשר פעילים בניתוחים אלה.
אז למה קיים הבדל בשיעורי העלמות הסכרת בין הניתוחים?
במספר עבודות מחקר נבדקה השפעה של כירורגיה בריאטרית על סכרת. בעבודת מטאנליזה בה נאספו 136 מחקרים עם 22094 חולים [4], שיעור העלמות הסכרת דווח לפי סוגי ניתוחים שונים, ראה טבלה מס' 1.
טבלה מס' 1 :שיעור העלמות הסכרת על פי ניתוח
טבעת קיבתית: 50%
מעקף קיבה: 83,6%
מעקף תריסריון 97,9%
אי לכך, נשאלת שאלה האם השיפור בסכרת הוא התוצאה הישירה של הניתוח או שמה רק תופעה נלווית לירידת משקל עודף, ועל ידי כך שיפור בתנגודת היקפית לאינסולין?
מנגנונים אפשריים של שיפור באיזון הסכרת אחרי ניתוחים בריאטרים:
1. ירידה בכמות המזון
מייד אחרי הניתוח יש ירידה ניכרת בכמויות המזון שהמנותח צורך, וזה יכול להיות מרכיב בהעלמות הסכרת. נגד השערה זו כמנגנון עיקרי לשיפור מצויות מספר עובדות. ישנה תצפית שחולים סכרתיים אשר טופלו בדיאטה בעלת ערך קלורי נמוך מאוד (Very Low Calorie Diet) לא החלימו מהסכרת, ואילו לאחר שנותחו ועברו ניתוח מעקף קיבה נצפתה בהם החלמה מהסכרת בשיעור גבוה מאוד[5]. בנוסף בחולים שעוברים ניתוח מעקף ביליאופנקריאטי על שם סקופינרו קיימת הגבלה זמנית בלבד בכמות המזון הנאכל, וכעבור תקופה יחסית קצרה אחרי הניתוח הם חוזרים לכמות הקלוריות דומה לזו שלפני הניתוח, ולמרות זאת נשמר איזון תקין של משק הסוכר [6].
2. ירידה במשקל
בניתוח רסטרקטיבי (LAGB) שיעור העלמות הסכרת נמוך יותר ועומד על כ- 50%, לעומת 80%-100% בניתוחי מעקף קיבה ומעקף תרסריון. כמו כן, העלמות הסכרת בניתוחים רסטריקטיביים (מגבילי קיבה) מתרחשת באופן הדרגתי ובמקביל לתהליך ירידת המשקל. לעומת זאת, בניתוחי מעקף (RYGB, BPD) רוב המחקרים מדווחים על שיפור ברמות הסוכר והאינסולין מספר ימים לאחר הניתוח, עוד הרבה לפני שחלה ירידה משמעותית במשקל. סקופינרו דווח [6] על רמות סוכר תקינות ללא צורך בטיפול תרופתי כחודש לאחר ניתוח BPD כשעודף המשקל של המנותחים עדיין מעל 80%.
יש הסוברים כי הירידה הדרסטית בכמות המזון הנצרך לאחר הניתוח היא זו הגורמת לירידה ברמות הסוכר בדם, ולדעתם הירידה נשמרת לאורך בזכות העובדה שהמטופל ממשיך לרדת במשקל. בכדי לסתור סברה זו ערכו רובינו וחבריו מחקר [7] בחולדות סכרתיות לא שמנות (Goto-Kakizaki rats), שעברו ניתוח DJB (Duodenal jejuna bypass) והשוו אותם לחולדות סכרתיות שנותחו ניתוח דמי. בניתוח ה- DJB מבוצע מעקף מלא של התריסריון וחלק קטן של המעי הדק ההתחלתי, על ידי גסטרוג'ג'ונוסטומי, וסגירת המעבר לתוך התריסריון. בניתוח אין הקטנת קיבולת הקיבה ולכן אין בניתוח זה הגבלה קלורית, כלומר הניתוח משמש מודל מחקרי למעקף קיבה אותו מבצעים בחולי השמנה חולנית, אך ללא הגבלה ביכולת האכילה. החולדות שעברו DJB החלימו לחלוטין מסכרת, ואילו החולדות שעברו ניתוח דמי - לאו. מהשוואה זו ניתן להסיק כי העלמות הסכרת לאחר ניתוח מתרחשת לא רק בגלל שינויים בצריכת המזון וירידה במשקל.
כלומר, הניתוח שבו יש מעקף של מערכת העיכול העליונה אינו רק גורם בעקיפין לאיזון הסוכר אלא ממש מרפא את הסכרת. ממצאים אלו מעלים את השאלה האם סכרת היא מחלה שהטיפול בה יכול להיות ניתוחי?
3. תת ספיגת מזון
קיימת אפשרות נוספת המסבירה את איזון הסוכר לאחר ניתוחים בריאטריים, בניתוחים המשלבים מנגנון של תת ספיגה (בעיקר BPD). תת ספיגת מזון יכול לשפר את איזון הסוכר בדרכים רבות. תת ספיגה של שומן וגלוקוז יכול לגרום לעליה ברגישות לאינסולין ולירידה בתנגודת לאינסולין.
מחקרים בחיות מעבדה סכרתיות לא הראו ירידה בספיגה של גלוקוז ושומן בחיות שעברוניתוח DJB [7], אך כן הראו שיפור בסכרת. חשוב לציין כי ניתוח ה-DJB מחקה את הניתוח מעקף קיבה (RYGB) בבני אדם. בניתוח ה- RYGB קיים אלמנט קטן בלבד של תת ספיגה.
קיימים מחקרים שונים [10-12] בבני אדם התומכים בטענה כי אלנמט התת ספיגה ב- RYGB אינו משמעותי, למרות זאת ניתן לצפות בשיפור משמעותי של סכתת לאחר ניתוח RYGB.
4. שינויים הורמונליים
קיימים מחקרים המראים שינויים בהפרשת הורמוני מערכת העיכול לאחר ניתוחים בריאטריים (RYGB , BPD) עקב שינויים במבנה ובמעבר המזון במעי החדש. השינויים העיקריים שנצפו: ירידה בהפרשת גרלין (Greline), ירידה ברמות לפטין(Leptine) ואינסולין (Insulin) בפלסמה, עליה של אדיפונקטין (Adiponectin)ועליה של PPY. עדוית התומכות באפשרות שלניתוחים אלה השפעה הורמונלית [13]. קימות עדויות לא חד משמעיות על עליה של GLP-1 לאחר RYGB. לעליה ברמות GLP-1 תפקיד משמעותי במנגנון הרעב ואיזון הסוכר לאחר ניתוח RYGB.
5. השפעת המבנה האנטומי החדש של מערכת העיכול ואיזון סכרת
חשוב להבין איזה משינויי המבנה שנעשים בניתוח אחראים על שיפור הסכרת. קימות היום שתי השערות עיקריות. היפותזת המעי הדיסטלי (`hindgut hypothesis`)- היפותיזה הסוברת כי איזון הסכרת נובע ממעבר מזון מהיר למעי הדק הגורם לשינוי ברמות GLP-1 ופפטידים דיסטלים נוספים העוזרים באיזון רמות הסוכר.
היפותזת המעי הפרוקסימלי (`foregut hypothesis`) הגורסת כי חוסר המעבר של המזון בדואדנום ובג'וג'נום הפרוקסימלי בעקבות שינוי האנטומיה של מערכת העיכול גורם לירידה של גורמים פוטנטיים המעלים את העמידות לאינסולין.
רובינו וקבוצתו [7, 14]השוו בין חולדות סכרתיות(Goto-Kakizaki rats) שעברו DJB (גסטרו-ג'ג'ונוסטומי - מעקף תריסריון וג'ג'ונום, עם סגירת המעבר לתריסריון) לחולדות סכרתיות שעברו גסטרוג'ג'ונוסטומי ללא חסימתו (כך שקיים מעבר מזון גם ישירות לג'ג'ונום וגם לתריסריון). נמצא כי בחולדות שבהם נסגר המעבר לתריסריון חל שיפור משמעותי באיזון הסכרת, ואילו בחולדות עם גסטרוג'ג'ונוסטומי בלבד לא השתפרה הסכרת. בנוסף , חולדות שעברו DJB ולאחר מכן הוחזר מעבר המזון דרך הדואדנום, ערכי הסוכר שוב עלו. יתר על כן, החולדות שעברו רק גסטרו-ג'וג'ונסטומי ולאחר מכן נותחו שוב לצורך חסימת המעבר בדואדנום, הראו שיפור ברמות הסוכר רק לאחר הניתוח השני. לאור כך שבשני הניסויים האלה השינוי במבנה הforegut הוא זה שגרם לשינויים בתגובה לסוכר, טוען רובינו כי ההיפותזה המתאימה היא ה- foregut hypothesis.
המערכת האינקרטינית
האפקט האינקרטיני הוגדר לראשונה בתחילת שנות ה-70 לאחר תצפיות שהראו כי מתן גלוקוז אורלי גורם להפרשה מוגברת של אינסולין בהשוואה למתן אותה כמות של גלוקוז דרך הוריד.
כיום ידוע כי האפקט מתרחש בהשפעתם של הורמוני המערכת האינקרטינית [15]:
? GIP (Gastic Inhibitory Polypeptide/Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide): פפטיד המופרש מתאי K בדואדנום כתגובה לספיגה של פחמימות ושומנים. זמן מחצית חיים 3-7 דקות.
? GLP-1 (Glucagon-Like Polypeptide 1): פפטיד המופרש מתאי אלפא בלבלב ומתאי L שבמוקוזת המעי (בעיקר באילאום ובקולון). זמן מחצית חיים 4-5 דקות.
שני ההורמונים עוברים פירוק על ידי האנזים DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV)
האפקט האינקרטיני אחראי להפרשה של כ- 50% מהאינסולין המופרש לאחר אכילה.
נמצא כי באנשים שמנים ובאנשים סכרתיים קימת רמה נמוכה של הפרשת ההורמונים האינקרטינים לאחר הארוחה.
ניסיון של טיפול בסכרת על ידי ניתוחים בבני אדם
מעט מחקרים התבצעו בתחום זה בבני אדם. יש דיווחים על טיפול ניתוחי בחולים סכרתיים במשקל תקין[8] או בעודף משקל בינוני[9] (ממוצע BMI=33.2)שעבור ניתוח BPD עם העלמותה של הסכרת במרבית המקרים.
כיום האינדיקציה לניתוח לטיפול בהשמנה בחולי סכרת מושתתת על מספר ארביטררי של 35kg/m2
ואשר אינו נותן מקום לשיקול געת בנוגע לנוכחות הסכרת או חומרתה. ייתכן וההחלטה צריכה להתבסס על על היחס של סיכון ותועלת במועמד ספציפי, ולהלקח באופן פרטני.
ברור שידע בתחום זה לוקה בחסר, והגילויים האחרונים של השפעות הניתוח על איזון מחלת הסכרת הם רק ההתחלה של הבנת המנגנונים הפועלים במחלה. לא בכדי הטיפול החדשני בסכרת מבוסס על המנגנונים המתוארים לעיל - עיכוב של האנזין DPP.
References
1. Adams, T.D., et al., Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med, 2007. 357(8): p. 753-61.
2. Pories, W.J., Diabetes: the evolution of a new paradigm. Ann Surg, 2004. 239(1): p. 12-3.
3. Schauer, P.R., et al., Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg, 2003. 238(4): p. 467-84; discussion 84-5.
4. Buchwald, H., et al., Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Jama, 2004. 292(14): p. 1724-37.
5. Lima, J., et al., Rapid resolution of diabetes after gastric bypass. Obes Surg, 2005. 15(3): p. 448-9.
6. Scopinaro, N., et al., Biliopancreatic diversion. World J Surg, 1998. 22(9): p. 936-46.
7. Rubino, F., et al., The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann Surg, 2006. 244(5): p. 741-9.
8. Mingrone, G., et al., Reversibility of insulin resistance in obese diabetic patients: role of plasma lipids. Diabetologia, 1997. 40(5): p. 599-605.
9. Noya, G., et al., Biliopancreatic diversion preserving the stomach and pylorus in the treatment of hypercholesterolemia and diabetes type II: results in the first 10 cases. Obes Surg, 1998. 8(1): p. 67-72.
10. Brolin, R.E., et al., Malabsorptive gastric bypass in patients with superobesity. J Gastrointest Surg, 2002. 6(2): p. 195-203; discussion 204-5.
11. Faraj, M., et al., Enhanced dietary fat clearance in postobese women. J Lipid Res, 2001. 42(4): p. 571-80.
12. MacLean, L.D., B.M. Rhode, and C.W. Nohr, Long- or short-limb gastric bypass? J Gastrointest Surg, 2001. 5(5): p. 525-30.
13. Rubino, F., et al., The early effect of the Roux-en-Y gastric bypass on hormones involved in body weight regulation and glucose metabolism. Ann Surg, 2004. 240(2): p. 236-42.
14. Rubino, F., Bariatric surgery: effects on glucose homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2006. 9(4): p. 497-507.
15. Fetner, R., et al., Incretins, diabetes, and bariatric surgery: a review. Surg Obes Relat Dis, 2005. 1(6): p. 589-97; discussion 597-8.
דר' אנדרי קידר, כירורג בכיר במחלקה כירורגית, בית חולים הדסה עין כרם, ירושלים. מומחה בכירורגיה לפרוסקופית מתקדמת וכירורגיה של השמנה חולנית
